肝臟淤血是如何引起的
肝臟淤血可能由心力衰竭、心包疾病、肝靜脈阻塞、妊娠壓迫、肝硬化等原因引起。肝臟淤血通常表現(xiàn)為肝區(qū)脹痛、食欲減退、腹水、黃疸、下肢水腫等癥狀，需結(jié)合影像
來源：生輝
肥胖癥是一種由多因素引起的以體內(nèi)脂肪過度蓄積為特征的慢性代謝性疾病。2016 年，全球已有超 19 億成年人超重，據(jù)世界肥胖聯(lián)盟預(yù)測，2025 年全球肥胖或超重人數(shù)可能達(dá)到 27 億。
先前研究證實(shí)，肥胖癥是糖尿病、心臟病、心血管疾病以及癌癥等多種疾病的重要誘導(dǎo)因素，已經(jīng)被認(rèn)為是嚴(yán)重威脅人類健康的重大代謝性疾病之一。
現(xiàn)如今，全球已有多家醫(yī)藥巨頭紛紛布局減肥藥物市場。近日，在 2023 年度美國糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)上，禮來和勃林格殷格翰兩家公司分別公布了旗下減肥藥物的中期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
禮來開發(fā)的研究性口服減肥藥物（Orforglipron）是一種 GLP-1 受體激動(dòng)劑，與諾和諾德的司美格魯肽注射液類似，其作用機(jī)制也是激活血糖調(diào)節(jié)、減緩胃排空以及降低食欲等。不同的是，前者是小分子藥物，可以口服給藥，而后者是多肽藥物，需要注射給藥。
在這項(xiàng)為期 36 周的 2 期臨床試驗(yàn)中，最高劑量組的肥胖癥患者體重平均減輕達(dá) 14.7%，此次結(jié)果與禮來去年年底在一次投資者電話會(huì)議上給出的 14-15% 的減重預(yù)期結(jié)果較為匹配。目前，這項(xiàng)研究的完整結(jié)果已經(jīng)以“Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity”為題發(fā)表在 The New England Journal of Medicine 期刊上。
（來源：NEJM）
據(jù)了解，此次臨床試驗(yàn)共招募了 272 名肥胖、超重和至少一種體重相關(guān)并存疾病（不包括糖尿病）的成年患者。所有參與者被隨機(jī)分配接受安慰劑以及四種劑量（12mg、24mg、36mg、45mg）的 Orforglipron 藥物，每天口服一次，連續(xù) 36 周，并在第 26 周和第 36 周評估體重與基線相比的變化百分比。
▲圖｜Orforglipron 藥物不同劑量組的減重效果對比（來源：NEJM）
試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第 36 周，Orforglipron 藥物組的平均變化范圍為 9.4%-14.7%，安慰劑組約為 2.3%。具體而言，由低到高四個(gè)劑量組患者平均減重分別達(dá) 9.8kg（9.4%）、13.6kg（12.5%）、14.2kg（13.5%）和 15.4kg（14.7%），并且分別有 46%、62%、75% 和 69% 的患者減重超 10%，而安慰劑組僅有 9% 減重超 10%。除此之外，患者服用藥物后的甘油三酯水平、膽固醇水平以及心臟收縮壓等指標(biāo)也有所改善。
安全性方面，副作用隨藥物劑量增加而發(fā)生，多數(shù)副作用為輕度到中度，癥狀主要有惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等。研究人員指出，此項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)康脑谟谔剿鞒鲎罴训慕o藥劑量和隨時(shí)間推移增加劑量方法，以便后期開展更大規(guī)模的臨床研究。
總的來說，Orforglipron 藥物在為期 36 周的治療中實(shí)現(xiàn)了與注射司美格魯肽 68 周的減重效果，值得注意的是，該藥物只是禮來多款在研減肥藥物中的一種，目前禮來已經(jīng)針對 Orforglipron 啟動(dòng)兩項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步探索其在治療肥胖及 2 型糖尿病的有效性和安全性。
據(jù)了解，此前諾和諾德開發(fā)的司美格魯肽臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，連續(xù) 68 周，每周注射一次（2.4mg）可使肥胖患者減重達(dá) 15%。去年 6 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了司美格魯肽作為減肥藥物上市，并且該藥物在 2022 年為諾和諾德帶來超 100 億美元的銷售額。
值得一提的是，伴隨著在肥胖癥和阿爾茨海默病等領(lǐng)域取得的積極療效，禮來公司市值持續(xù)高漲，截至發(fā)稿前其市值已高達(dá) 4356 億美元，成為全球市值最高的制藥公司。
上個(gè)月，勃林格殷格翰透露，其圍繞減肥藥物 Survodutide 的臨床試驗(yàn)參與者在 46 周后體重減輕了 14.9%，但當(dāng)時(shí)并沒有透露更多數(shù)據(jù)。近日，該公司公布了圍繞這種試驗(yàn)性減肥藥物的中期臨床試驗(yàn)結(jié)果，高劑量組可以使肥胖患者體重下降約 19%。
據(jù)了解，Survodutide 是由勃林格殷格翰和 Zealand Pharma 共同開發(fā)的一種胰高血糖素 / GLP-1 受體雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)激活胰高血糖素受體和 GLP-1 受體。值得一提的是，該藥物也正在針對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化成人患者中開展 2 期臨床研究，并已獲得 FDA 對 NASH 成年患者的快速通道資格認(rèn)定。
據(jù)悉，此次 2 期臨床試驗(yàn)共招募了 373 名超重或肥胖且沒有 2 型糖尿病的參與者，這些參與者被隨機(jī)分為 5 個(gè)組，其中，一組接受安慰劑治療，而其他組則接受了 20 周的劑量遞增期和 26 周的劑量維持期，給藥劑量分別為 0.6 mg、2.4 mg、3.6 mg 和 4.8 mg。
據(jù)了解，這項(xiàng)研究包括兩項(xiàng)分析：一項(xiàng)是計(jì)劃治療分析，根據(jù)隨機(jī)分配的劑量評估患者（無論參與者是否給藥）；另一項(xiàng)是實(shí)際治療分析，根據(jù)治療結(jié)束時(shí)的劑量組評估參與者。
此前，上個(gè)月的數(shù)據(jù)來自計(jì)劃治療分析，所有隨機(jī)分配到 4.8 mg 劑量組的參與者體重減輕了近 15%，而安慰劑組的體重減輕了 2.8%；此次最新公布的數(shù)據(jù)來自實(shí)際治療分析，55 名接受 4.8 mg 劑量的參與者體重減輕了近 19%，這一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果達(dá)到了臨床研究的主要目標(biāo)，而相比之下，服用安慰劑的參與者體重減輕約 2%。
安全性方面，Survodutide 藥物也出現(xiàn)了 GLP-1 藥物通常會(huì)出現(xiàn)胃腸道副作用。據(jù)悉，由于藥物副作用，有近 24.6% 的參與者在臨床試驗(yàn)中暫停服用該藥物，相較之下，接受安慰劑治療的參與者為 3.9%。對此，勃林格殷格翰表示，“副作用通常與劑量加大有關(guān)，劑量增加越多，胃腸道副作用就越多，該藥物在未來的一至兩年內(nèi)還需要開展后續(xù)的臨床試驗(yàn)以更好地控制副作用。”
該公司還表示，接受治療的參與者在第 46 周的體重下降尚未趨于平穩(wěn)，這表明通過更長的療程可以實(shí)現(xiàn)額外的體重下降。目前，勃林格殷格翰正在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論啟動(dòng)第 3 階段試驗(yàn)，但沒有透露預(yù)期的時(shí)間規(guī)劃。
有業(yè)內(nèi)人士表示，“未來十年內(nèi)，對于減肥治療藥物的巨大需求可能會(huì)支撐高達(dá) 1000 億美元的市場”。顯然，如今隨著禮來和勃林格殷格翰兩家公司減肥藥物試驗(yàn)結(jié)果的公布，全球減肥藥物市場競爭變得日趨激烈。
參考資料：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2302392
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/boehringers-phase-2-obesity-prospect-sees-19-weight-loss-high-dose-patients
3.https://world-heart-federation.org/what-we-
4.https://www.boehringer-ingelheim.com/us/press-release/boehringer-ingelheim-and-zealand-pharma-receive-fda-fast-track-designation
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